Prader-Willi France

Recherche fondamentale et syndrome de Prader-Willi

Quels objectifs ?

Avant de se pencher sur l »état d »avancement des recherches, il faut replacer le syndrome de Prader-Willi dans son contexte général.

Le syndrome de Prader-Willi est un syndrome complexe tant sur le plan clinique que sur le plan génétique.

Du point de vue clinique, il est défini par un ensemble de critères dits majeurs et/ou mineurs et se traduit par une grande variabilité clinique.

Du point de vue génétique, la situation se présente de la façon suivante : la plupart du temps, les copies d »origine paternelle ou maternelle d »un gène sont équivalentes, mais, dans un nombre limité de cas, il en va autrement. Pour que le développement d »un individu se passe normalement il faut alors qu »une seule des deux copies s »exprime.
C »est ce que l »on nomme l »empreinte génomique parentale.

Sur le CR15 dans la région q11-q13 la copie paternelle de plusieurs gènes doit normalement s »exprimer ; dans le SPW certains de ces gènes restent silencieux pour plusieurs raisons possibles (délétion – disomie maternelle -translocation…). La communauté scientifique s »accorde à dire que, dans cette région du CR15, 6 gènes sont des candidats potentiels. Les constituants cellulaires normalement exprimés par ces gènes sont fortement présents dans le système nerveux central et notamment dans l »hypothalamus dont le dysfonctionnement peut, par ailleurs, être corrélé avec le phénotype (pathologie observée) du SPW.

La multiplicité des gènes candidats montre donc les difficultés rencontrées par la recherche dans le domaine du SPW et de passer par un modèle animal pour identifier et caractériser les gènes impliqués.

On conçoit donc que les progrès ne pourront provenir que par des recherches menées conjointement dans plusieurs disciplines dont :
– la génétique et la thérapie génique ou cellulaire ;
– la neurologie ;
– l »endocrinologie ;
– les sciences cliniques.

Ce sont les domaines sur lesquels nous tenterons de faire le point, notamment, en renvoyant les lecteurs intéressés vers les publications scientifiques des différents spécialistes.

La thérapie génique ou cellulaire

Un premier point a été fait au cours d »une réunion de l »Université des Maladies Rares qui s »est tenue sous l »égide de l »AFM les 16 et 17 février 2000. Cette réunion avait pour objectif de faire le point sur l »état d »avancement des travaux de recherche pour 15 maladies rares d »origine génétique ; il s »agissait de prendre conscience des différences et des spécificités de chaque maladie mais aussi de leurs similitudes pour dégager des outils communs de recherche.

On a pu constater que la situation est très variable d »une maladie à l »autre ; pour certaines maladies, on en arrive à la thérapie génique utilisée ou prévue (Maladies Lysosomales – Mucoviscidose – Syndrome de Marfan) pour d »autres le ou les gènes responsables sont simplement localisés (Maladie de Crohn).

Les démarches de la recherche dans l »étude et le traitement des maladies génétiques sont généralement semblables, quelle que soit la maladie, les étapes à franchir sont donc les mêmes. Cette similitude permet donc de dégager des outils communs pour nos maladies, le développement de ces outils et leur mise en oeuvre sont les meilleurs garants de réussites futures.

Les dernières découvertes font état de la mise en évidence dans le corps humain de cellules souche, il s »agit de cellules non différenciées ; ceci représente une avancée très importante et peut-être la découverte phare de l »année 1999. Ces cellules devraient en effet ouvrir de nouveaux horizons pour la thérapie génique.

Génétique

Depuis un an, des publications proposant des modèles animaux (souris) pour le SPW montrent que plusieurs laboratoires travaillent activement dans ce domaine. En France, une équipe de l »INSERM travaillant à Marseille et dont fait partie Françoise Muscatelli a participé à l »isolement et la caractérisation de deux gènes candidats sur le chromosome 15, dans la région q12, le gène Necdin (NDN) et le gène MAGEL2. Ces deux gènes codent pour des protéines dont la fonction n »est pas encore identifiée mais qui sont, de par leur expression dans le cerveau, de bons candidats pour être impliqués dans l »étiologie du SPW. Cette équipe a créé une lignée de souris transgéniques chez lesquelles le gène Necdin murin a été spécifiquement inactivé ; ceci permet d »étudier les conséquences de l »absence d »expression de ce gène chez la souris. Cette équipe mène également des recherches complémentaires avec différentes collaborations.

– Des études (en collaboration aves N. Abrous à Bordeaux) sur le comportement de ces souris et sur les modification structurales et biochimiques de leur cerveau ont été faites et vont être publiées. Les résultats de ces études démontrent que chez la souris, l »absence de Necdin entraîne des modifications que l »on peut corréler à certains critères du SPW.

– Le développement d »un test préliminaire qui pourrait faciliter le diagnostic du SPW est également en cours, pour cela le Ludwig Institut de Bruxelles (Dr. T. Boon) a accepté de produire les anticorps nécessaires.

– Un projet de collaboration avec l »équipe hospitalière du Pr. Tauber (Toulouse) pourrait permettre de valider ces outils.

– Enfin, une étude sur le mécanisme moléculaire de l »empreinte est également menée en collaboration avec M. Lalande (USA).

Robert Manaranche AFM pense qu »il sera intéressant de voir si le modèle animal qui pourrait être obtenu par délétion du gène Magel2 murin peut fournir un modèle phénotypiquement analogue au syndrome humain et fournir par là un modèle adéquat (I.S. N° 40 février 2000).

Les sciences cliniques

Dans le domaine de la recherche clinique, en collaboration avec :
– le Professeur A. Munnich – Département de Génétique Médicale – Hôpital Necker Enfants Malades,
– le Docteur Y. Dupasquier –  Service de Psychologie et Psychiatrie de l »enfant et de l »adolescent – Unité de Biopsycopathologie – Centre hospitalier Sainte Anne
– et avec le concours financier (350 KF.) de la Fondation NRJ – Institut de France, notre association a pu mettre en place un projet interdisciplinaire (génétique – psychologie clinique – association) portant sur :
L »étude fine des troubles du développement et de la maturation cognitive d »enfants présentant une atteinte génétique identifiée : le syndrome de Prader-Willi.

L’endocrinologie et la neurologie

Dans le domaine neurologique et endocrinologique, les recherches se portent actuellement vers les causes d »absence de notion de satiété des sujets atteints du SPW ; ces recherches s »inscrivent dans le cadre plus général des recherches sur l »obésité qui est actuellement un sujet très porteur.

Citons à ce propos :

– les recherches menées par l »équipe du professeur Dick Swaab aux Pays-Bas. Elles portent sur les relations entre certaines productions hormonales de l »hypothalamus (Leptine, oxytocine), la sensation de satiété et les anomalies chromosomiques mises en cause dans le SPW.

– les recherches sur l »hormone de croissance qui sont nombreuses et ont fait l »objet de multiples interventions au cours des différentes conférences concernant le SPW. Ces recherches ont principalement lieu aux Etats-Unis (Dr. Carrel), en Suisse (Dr. Eiholzer) et en Suède (Dr. Lindgren et Ritzén). Cette hormone est utilisée pour développer entre autres, la masse des tissus musculaires au dépens des tissus graisseux. Des essais cliniques sont en cours dans ces pays et donnent des résultats très encourageants. La prescription de l »hormone de croissance est maintenant autorisée pour les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi, quel que soit leur âge et leur déficience hormonale par rapport à la normale ; cette décision a été prise en 2000 pour les autres pays européens et en 2001 pour la France.