Pr Maïthé Tauber
Le centre de référence du syndrome de Prader-Willi est constitué de 4 sites : Toulouse, Hendaye, Paris Necker, Paris Pitié-Salpêtrière, Toulouse étant le coordinateur.
21 centres de compétence ont été nommés.
La file active des patients suivis par le centre de référence et les centres de compétence en 2009 est de 504 enfants et 246 adultes. (suite…)
Texte écrit à partir de la présentation de F. Muscatelli lors de l'AG 2009 à Paris.
La recherche est continue et linéaire. Les découvertes sont exceptionnelles… Bien qu'elles ne soient pas programmées, elles sont rarement dues au hasard ! (suite…)
Compte rendu de la réunion du Conseil Scientifique
10 octobre 2009
Institut de Myologie – Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière 75013 Paris
Présents : D.Thuilleaux, M.Tauber, C.Lloret, M.Coupaye, G.Pinto, G.Dienne, F.Muscatelli, C.Chirossel, O.Bonnot.
Excusés : M.Nicolino, B.Bollaert, P.Coppet, C.Poitou, A.Vogels, F.Lorenzini, S.Lyonnet.
C.Chirossel (APWF)
– annonce le départ du Dr Anne Postel-Vinay. Elle quitte ses fonctions et a annoncé aux membres du CS sa démission pour des raisons personnelles. Elle reste néanmoins intéressée par l’évolution de l’Association et du CS.
– fait remonter les souhaits de l’association :
– Il est rappelé qu’un « budget recherche » est à la disposition du CS. Celui-ci pourrait être utilisé pour participer au financement de travaux tels que thèses, PHRC, essais cliniques, tous travaux de recherche sur le SPW.
– Les problèmes posant le plus de difficultés dans la vie quotidienne sont les troubles d’ordre neuropsychiatriques dans leur globalité.
– L’APWF souhaiterait voir des études se concentrer sur ces thèmes.
Béatrice Bollaert assistante sociale à Necker et qui travaille avec Graziella Pinto est invitée à rejoindre le CS selon les ODJ ; en effet sa grande connaissance des rouages médico-sociaux est très précieuse.
Après discussions entre les participants, les principales idées intéressantes se dégageant pourraient être rapportées ainsi :
– Réflexion sur la relation « génotype-phénotype » :
Une évaluation psychiatrique selon la taille de la délétion serait intéressante. Il resterait à définir l’échelle d’évaluation portant sur des manifestations telles que l’angoisse, l’émotion, la réactivité ainsi que celle de la théorie de l’esprit (MT).
Une proposition de travail pour un thésard est avancée.
– Essai clinique réalisé à Hendaye avec le CHU de Toulouse.
DT rapporte l’essai clinique réalisé à Hendaye avec le CHU de Toulouse sur les changements de comportement après un spray nasal d’Ocytocine. Dans les suites, il semble y avoir une modification des capacités. (promotion CHU Toulouse 2008).
– Maturation cérébrale.
FM rapporte la notion de gènes à rythme circadien et le rôle des neuro hormones dans la maturation cérébrale. Elle souligne le rôle de l’Ocytocine sur la plasticité cérébrale dès la naissance. Il semblerait intéressant d’organiser des réunions de recherche sur le SPW autour des thématiques endocriniennes et troubles du développement : fonction des neurohormones telle l’ocytocine et la vasopressine, le système dopaminergique, leur interférence avec la ghreline ? relation ghreline et addictions ? Sur ces constations, la confrontation entre la recherche animale, génétique et clinique semble incontournable.
– Imagerie cérébrale par Pet Scan et SPW (PHRC Toulouse 2008)
L’équipe de M.Tauber et de Pierre Pailloux du CR de Toulouse ont retrouvé que les zones du cingulum antérieur et de l’aire temporale supérieure (Dt>G) sont différentes dans le SPW (zone de l’émotion, l’anticipation du mouvement, des théories de l’esprit …).On pourrait également étudier l’épaisseur corticale (un logiciel a été développé à Toulouse).
Se pose aussi la question du vieillissement précoce retrouvé sur les coupes histologiques (FM).
– En fin de séance, rappel sur l’attitude à recommander aux patients vis-à-vis de la grippe A. On recommande d’aller sur le site du Centre de Référence.
Deux réunions sont fixées afin de mieux clarifier les objectifs du CS et les directions à donner aux futurs travaux
mercredi 13 janvier 2010 – 9h à Broussais (locaux Alliance Maladies Rares)
samedi 20 mars 2010 – 9 h à Necker (action G.Pinto)
Compte rendu rédigé par Christine Chirossel
Après de longues négociations avec la Commission, le projet européen de recherche sur le syndrome de Prader-Willi sera finalement financé à hauteur d’un million six cent mille euros, au lieu d’un million deux cent mille euros prévu initialement. Il inclura une base de données cliniques pan-européenne qui sera créée par HC Forum à Grenoble. Nous félicitons le Professeur Anthony Holland et Françoise Muscatelli, qui, avec le conseil de Sylvain Lhote, GPC, Bruxelles, ont mené à bien les négociations.
Le calendrier du projet démarre en décembre 2005. Il durera trois an
Vous pouvez visiter le site du projet européen en cilquant ici
Une phase pilote du projet de recherche européen a commencé en France. Une fois de plus, les adhérents de Prader-Willi France ont répondu présent ! Après l’envoi d’un courrier en décembre 2004 et l’annonce dans le bulletin du démarrage du projet, Oenone Dudley a reçu 150 courriers de familles désirant participer à la recherche. Oenone Dudley a déjà effectué 50 enquêtes depuis le début de l’année en allant rencontrer les familles à leur domicile. De l’avis général, les entretiens avec les familles et les évaluations des enfants se passent bien. Les tout-petits et les personnes qui ont des difficultés d’apprentissage importantes ne sont pas en mesure d’aller au bout de toutes les évaluations. Cependant ces difficultés, bien analysées, sont aussi instructives pour faire progresser la recherche que des évaluations plus performantes : il s’agit de mieux connaître la maladie sous toutes ses formes et de rechercher les causes de toutes les complications qui peuvent apparaître au cours de la vie des personnes atteintes.
Oenone se déplace région par région et rendra visite à 80 familles cette année ; elle ne peut pas rencontrer toutes les familles à la fois parce que les évaluations sont longues. Un certain nombre de familles vont donc devoir patienter jusqu’à l’année prochaine avant de recevoir sa visite.
Parallèlement, elle saisit les données et commence à analyser les premiers résultats avec l’aide de Joyce Whittington, la psychologue statisticienne de l’équipe de recherche de Cambridge.
Nous constatons déjà que ces enquêtes vont faire clairement ressortir les carences de l’accompagnement des personnes atteintes du SPW en France.
Recherche fondamentale et syndrome de Prader-Willi
Quels objectifs ?
Avant de se pencher sur l »état d »avancement des recherches, il faut replacer le syndrome de Prader-Willi dans son contexte général.
Le syndrome de Prader-Willi est un syndrome complexe tant sur le plan clinique que sur le plan génétique.
Du point de vue clinique, il est défini par un ensemble de critères dits majeurs et/ou mineurs et se traduit par une grande variabilité clinique.
Du point de vue génétique, la situation se présente de la façon suivante : la plupart du temps, les copies d »origine paternelle ou maternelle d »un gène sont équivalentes, mais, dans un nombre limité de cas, il en va autrement. Pour que le développement d »un individu se passe normalement il faut alors qu »une seule des deux copies s »exprime.
C »est ce que l »on nomme l »empreinte génomique parentale.
Sur le CR15 dans la région q11-q13 la copie paternelle de plusieurs gènes doit normalement s »exprimer ; dans le SPW certains de ces gènes restent silencieux pour plusieurs raisons possibles (délétion – disomie maternelle -translocation…). La communauté scientifique s »accorde à dire que, dans cette région du CR15, 6 gènes sont des candidats potentiels. Les constituants cellulaires normalement exprimés par ces gènes sont fortement présents dans le système nerveux central et notamment dans l »hypothalamus dont le dysfonctionnement peut, par ailleurs, être corrélé avec le phénotype (pathologie observée) du SPW.
La multiplicité des gènes candidats montre donc les difficultés rencontrées par la recherche dans le domaine du SPW et de passer par un modèle animal pour identifier et caractériser les gènes impliqués.
On conçoit donc que les progrès ne pourront provenir que par des recherches menées conjointement dans plusieurs disciplines dont :
– la génétique et la thérapie génique ou cellulaire ;
– la neurologie ;
– l »endocrinologie ;
– les sciences cliniques.
Ce sont les domaines sur lesquels nous tenterons de faire le point, notamment, en renvoyant les lecteurs intéressés vers les publications scientifiques des différents spécialistes.
Un premier point a été fait au cours d »une réunion de l »Université des Maladies Rares qui s »est tenue sous l »égide de l »AFM les 16 et 17 février 2000. Cette réunion avait pour objectif de faire le point sur l »état d »avancement des travaux de recherche pour 15 maladies rares d »origine génétique ; il s »agissait de prendre conscience des différences et des spécificités de chaque maladie mais aussi de leurs similitudes pour dégager des outils communs de recherche.
On a pu constater que la situation est très variable d »une maladie à l »autre ; pour certaines maladies, on en arrive à la thérapie génique utilisée ou prévue (Maladies Lysosomales – Mucoviscidose – Syndrome de Marfan) pour d »autres le ou les gènes responsables sont simplement localisés (Maladie de Crohn).
Les démarches de la recherche dans l »étude et le traitement des maladies génétiques sont généralement semblables, quelle que soit la maladie, les étapes à franchir sont donc les mêmes. Cette similitude permet donc de dégager des outils communs pour nos maladies, le développement de ces outils et leur mise en oeuvre sont les meilleurs garants de réussites futures.
Les dernières découvertes font état de la mise en évidence dans le corps humain de cellules souche, il s »agit de cellules non différenciées ; ceci représente une avancée très importante et peut-être la découverte phare de l »année 1999. Ces cellules devraient en effet ouvrir de nouveaux horizons pour la thérapie génique.
Depuis un an, des publications proposant des modèles animaux (souris) pour le SPW montrent que plusieurs laboratoires travaillent activement dans ce domaine. En France, une équipe de l »INSERM travaillant à Marseille et dont fait partie Françoise Muscatelli a participé à l »isolement et la caractérisation de deux gènes candidats sur le chromosome 15, dans la région q12, le gène Necdin (NDN) et le gène MAGEL2. Ces deux gènes codent pour des protéines dont la fonction n »est pas encore identifiée mais qui sont, de par leur expression dans le cerveau, de bons candidats pour être impliqués dans l »étiologie du SPW. Cette équipe a créé une lignée de souris transgéniques chez lesquelles le gène Necdin murin a été spécifiquement inactivé ; ceci permet d »étudier les conséquences de l »absence d »expression de ce gène chez la souris. Cette équipe mène également des recherches complémentaires avec différentes collaborations.
– Des études (en collaboration aves N. Abrous à Bordeaux) sur le comportement de ces souris et sur les modification structurales et biochimiques de leur cerveau ont été faites et vont être publiées. Les résultats de ces études démontrent que chez la souris, l »absence de Necdin entraîne des modifications que l »on peut corréler à certains critères du SPW.
– Le développement d »un test préliminaire qui pourrait faciliter le diagnostic du SPW est également en cours, pour cela le Ludwig Institut de Bruxelles (Dr. T. Boon) a accepté de produire les anticorps nécessaires.
– Un projet de collaboration avec l »équipe hospitalière du Pr. Tauber (Toulouse) pourrait permettre de valider ces outils.
– Enfin, une étude sur le mécanisme moléculaire de l »empreinte est également menée en collaboration avec M. Lalande (USA).
Robert Manaranche AFM pense qu »il sera intéressant de voir si le modèle animal qui pourrait être obtenu par délétion du gène Magel2 murin peut fournir un modèle phénotypiquement analogue au syndrome humain et fournir par là un modèle adéquat (I.S. N° 40 février 2000).
Dans le domaine de la recherche clinique, en collaboration avec :
– le Professeur A. Munnich – Département de Génétique Médicale – Hôpital Necker Enfants Malades,
– le Docteur Y. Dupasquier – Service de Psychologie et Psychiatrie de l »enfant et de l »adolescent – Unité de Biopsycopathologie – Centre hospitalier Sainte Anne
– et avec le concours financier (350 KF.) de la Fondation NRJ – Institut de France, notre association a pu mettre en place un projet interdisciplinaire (génétique – psychologie clinique – association) portant sur :
L »étude fine des troubles du développement et de la maturation cognitive d »enfants présentant une atteinte génétique identifiée : le syndrome de Prader-Willi.
Dans le domaine neurologique et endocrinologique, les recherches se portent actuellement vers les causes d »absence de notion de satiété des sujets atteints du SPW ; ces recherches s »inscrivent dans le cadre plus général des recherches sur l »obésité qui est actuellement un sujet très porteur.
Citons à ce propos :
– les recherches menées par l »équipe du professeur Dick Swaab aux Pays-Bas. Elles portent sur les relations entre certaines productions hormonales de l »hypothalamus (Leptine, oxytocine), la sensation de satiété et les anomalies chromosomiques mises en cause dans le SPW.
– les recherches sur l »hormone de croissance qui sont nombreuses et ont fait l »objet de multiples interventions au cours des différentes conférences concernant le SPW. Ces recherches ont principalement lieu aux Etats-Unis (Dr. Carrel), en Suisse (Dr. Eiholzer) et en Suède (Dr. Lindgren et Ritzén). Cette hormone est utilisée pour développer entre autres, la masse des tissus musculaires au dépens des tissus graisseux. Des essais cliniques sont en cours dans ces pays et donnent des résultats très encourageants. La prescription de l »hormone de croissance est maintenant autorisée pour les enfants atteints du syndrome de Prader-Willi, quel que soit leur âge et leur déficience hormonale par rapport à la normale ; cette décision a été prise en 2000 pour les autres pays européens et en 2001 pour la France.
Nous avons tous entendu parler, à la télévision ou sur d »autres médias, de l »imminence du décodage, aujourd »hui presque complet, du génome humain. C »est un immense espoir pour toutes les personnes atteintes d »une maladie génétique dont le syndrome de Prader-Willi fait partie. Compte tenu de la multiplicité des accidents possibles dans la copie de nos gènes, ces maladies génétiques sont très nombreuses et chacune d »elles est plus ou moins fréquente, rare voire très rare.
Le développement des nouvelles technologies dans le domaine de la biologie, la mondialisation dans l »accès à la connaissance par l »Internet provoquent une accélération dans l »acquisition des résultats mais Certains logiciels faits pour des montants et des cartes generent aleatoires. aussi une très grande difficulté de synthèse qui conduit trop souvent au doute et à l »incertitude du public.
La mobilisation est générale au sein des professionnels de la santé et des associations de malades ; la création récente de l »Alliance des Maladies rares (AMR – voir nos différents bulletins) souligne la dynamique qui existe dans ce domaine.
Il nous semble donc important dans ce bulletin et les suivants de tenter de faire régulièrement le point sur l »avancement de la recherche dans le domaine du SPW.
AGENDA
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| 25 mai 24 A.G.O | |
| 12 oct -Journée Nationale à REIMS | |
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Adhérez à l’association |
En rompant l’isolement et en participant à la vie de l’association, nous montrons aux pouvoirs publics et aux professionnels que nous sommes nombreux et que nous méritons toute leur attention.
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Le guide des pratiques partagées |
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